Lucrezia sinh tại Subiaco, gần Roma, xuất thân trong gia tộc nhà Borgia, một gia đình có dòng máu Tây Ban Nha. Cô là con gái của Giáo hoàng Alexanđê VI và người tình của ông là Vannozza dei Cattanei. Khi còn nhỏ, Lucrezia Borgia được giao phó cho Adriana Orsini xứ Milan, một người bạn thân của cha cô dạy dỗ những phép tắc xã giao. Cô chủ yếu đi học tại học viện Pizzo de Merlo, ngay liền kề tòa dinh thự nơi cha cô sinh sống. Qua quá trình giáo dục, Lucrezia được học các tiếng Ý, tiếng Tây Ban Nha, tiếng Catalunya, tiếng Pháp, một chút tiếng Latinh và tiếng Hy Lạp. Cô cũng là người nổi tiếng thông thạo âm nhạc, thơ và diễn thuyết

Cô có các anh em là Cesare Borgia, Giovanni Borgia, và Gioffre Borgia.